Regulação Epigenética e Psicofenótipo

Recentes modelos genéticos propiciam grande progresso na tarefa de explicar o papel dos genes nas doenças mentais, criando novos paradigmas.
Os genes não contêm as causas diretas para a eclosão das doenças, mas sim as anormalidades moleculares subjacentes que geram riscos para tal.
Genes defeituosos podem "distorcer" a circuitaria neuronal no sentido de um processamento deficiente de informações, possibilitando o surgimento de sintomas sob certas circunstâncias ambientais.
Os processos biológicos não são determinados exclusivamente pela genética, nem a função precípua dos genes é a transmissão imutável de características de uma geração a outra. Não se trata de um sistema estanque cuja expressividade e penetrância sejam inflexíveis.
Os genes são os moldes para sua própria replicação e determinam, em parte, o fenótipo através da transcrição genética. A “tarefa” biológica é prover as sucessivas gerações de cópias fiéis do patrimônio genético da espécie. A fidelidade da replicação só pode ser quebrada por mutações aleatórias, estando, portanto, fora da influência ambiental.
Embora todas as células de um mesmo organismo contenham todo o acervo genético disponível, apenas uma pequena parte dos genes se expressa. Genes codificam a síntese de proteínas, sendo que anormalidades moleculares podem resultar de proteínas geneticamente alteradas. A função transcricional de um gene, que redunda na sua capacidade de sintetizar proteínas é passível de regulação e responsiva a fatores ambientais.
Através da chamada "Regulação Epigenética", diversos fatores como hormônios, toxinas, estresse, aprendizado e interação socioambiental podem modificar a transcrição e, portanto, a expressão gênica.
Isto inclui proteínas que regulam o neurodesenvolvimento, englobando neurogênese, seleção e migração neuronal, sinaptogênese,
neuroplasticidade, movimentação axonal e dendrítica, formação de enzimas, transportadores, canais iônicos, mensageiros e muitos outros produtos gênicos.
Um gene único não determina um comportamento, mas o fazem vários circuitos neurais, envolvendo milhares de neurônios, cada um dos quais expressando genes específicos direcionados à síntese de determinadas proteínas.
Não há doença mental que possa ser predisposta por um único gene, mas sim por múltiplas pequenas contribuições de diversos genes, interagindo com estressores ambientais.
Pode haver um conjunto de fatores de risco que predisponham o indivíduo para a doença, sem, no entanto, ser sua causa inevitável.
Pessoas herdam riscos, predisposições, não doenças, havendo inúmeras maneiras de combinar suficiente risco com suficiente oportunidade no ambiente para que a predisposição se expresse através da doença.
O caminho hipotético que vai do gene à doença mental, atravessa o chamado endofenótipo biológico (moléculas, circuitos, processamento de informações, etc.), o endofenótipo sintomático (um sintoma isolado) até o completo cortejo sintomático que constitui a síndrome.
A doença, enquanto fenótipo resultará da soma da expressão de múltiplos endofenótipos anormais.
Os genes estão intimamente ligados às anormalidades moleculares que codificam, parcialmente ligados aos endofenótipos biológicos e mais remotamente ligados ao conjunto de sintomas relacionados a estes endofenótipos.
A codificação de proteínas anormais propicia endofenótipos anormais que só vão ter expressão clínica se não forem contidos por sistemas compensatórios de "back-up" protetores contra a sobrecarga dos circuitos neurais.
A vida pressupõe um "jogo de forças". De um lado o genoma. Do outro os estressores ambientais. Quanto mais saudável o genótipo, mais capacidade terá o organismo de suportar os impactos causados pelos estressores. Ou seja, um equipamento genético forte resiste aos estressores mais poderosos, enquanto um genoma mais debilitado torna o indivíduo suscetível à doença mesmo na presença de estressores fracos.
O genótipo saudável reage bem aos fatores estressores ambientais ativando circuitos adaptativos, mantendo normal o fenótipo. Indivíduos com genes de risco para doenças mentais podem reagir de forma diferente. Porém, é necessário que haja uma complexa combinação entre fragilidades genotípicas e poderosos estressores ambientais para que o fenótipo anormal se manifeste clinicamente.
A personalidade e o temperamento também são determinados pelo equilíbrio de forças genéticas e ambientais. Funcionam como amplificadores ou mitigadores do stress. Podem filtrar circunstâncias adversas com respostas adaptativas e saudáveis ou com a ruptura do sistema.
Algumas patologias são mais fortemente determinadas por via biológica que outras. A esquizofrenia é um exemplo. Isto significa que fracos estressores ambientais são suficientes para que o fenótipo anormal se manifeste. Já na depressão, estressores mais fortes têm que estar atuando. No transtorno de stress pós-traumático, a determinação biológica é bem menor. Portanto, é mandatório que experiências ambientais extremamente sobrecarregantes ocorram para haver a irrupção sintomática.
Os gêmeos univitelinos, que possuem o mesmo genoma, devem creditar suas similitudes à genética e suas diferenças ao ambiente.

Genética, Ambiente e Psiquismo

Nos últimos anos, as neurociências vêm progredindo geometricamente, subsidiando os estudiosos da mente com conhecimentos que permitem uma visão muito mais clara e abrangente do funcionamento cerebral e do comportamento.
Eric Kandell, ilustre ganhador do prêmio Nobel de Medicina, elencou cinco axiomas fundamentais;
1 – Toda e qualquer ocorrência mental se deve a uma função cerebral.
2 – A genética é um componente importante do psiquismo.
3 – Fatores ambientais influenciam a expressão gênica.
4 – O aprendizado pode desencadear e perpetuar alterações na expressão gênica.
5 – As psicoterapias operam através do aprendizado.
Os genes modificam o comportamento e o comportamento modifica os genes. Os processos biológicos não são determinados exclusivamente pela genética, nem a função precípua dos genes é a transmissão imutável de características de uma geração a outra. Não se trata de um sistema estanque cuja expressividade e penetrância sejam inflexíveis.
Os genes são os moldes para sua própria replicação e determinam, em parte, o fenótipo através da transcrição genética. A “tarefa” biológica é prover as sucessivas gerações de cópias fiéis do patrimônio genético da espécie. A fidelidade da replicação só pode ser quebrada por mutações aleatórias, estando, portando, fora da influência ambiental.
Embora todas as células de um mesmo organismo contenham todo o acervo genético disponível, apenas uma pequena parte dos genes se expressa. A função transcricional de um gene que vai redundar em sua capacidade de sintetizar proteínas é passível de regulação e responsiva a fatores ambientais.
O DNA codifica e transcreve o RNA mensageiro, que por sua vez irá moldar uma nova cópia do DNA. Através da chamada regulação epigenética, diversos fatores como hormônios, estresse, aprendizado e interação sócio-ambiental podem modificar a transcrição e, portanto, a expressão gênica.
Um gene único não determina um comportamento, mas o fazem vários circuitos neurais, envolvendo vários milhares de neurônios, cada um dos quais expressando genes específicos direcionados à síntese de determinadas proteínas. Todos os elementos necessários para a neurotransmissão, como os próprios neurotransmissores, receptores, canais iônicos, vesículas sinápticas, etc., são produtos gênicos constituídos por proteínas.
O DNA contém todas as informações necessárias para dirigir a formação, a migração e a conexão de neurônios, assim como para eliminá-los ou fortalecê-los. Os processos mentais resultam do funcionamento adequado destes elementos. Para o desenvolvimento de habilidades cognitivas e motoras, assim como de uma personalidade sadia e bem adaptada, é preciso que haja uma boa neurogênese, migração e seleção dos neurônios adequados, conexões sinápticas corretas e neuroplasticidade. O conhecimento sobre os problemas moleculares que acarretam no arranjo dinâmico dos neurônios e na neurotransmissão pode explicar características de personalidade, aptidões, diferenças de gênero, de inteligência, de memória, habilidades motoras e doenças.
Os gêmeos univitelinos, que possuem o mesmo genoma, devem creditar suas similaridades à genética e suas diferenças aos fatores ambientais. Tomemos como exemplo uma doença mental como a esquizofrenia. Sua incidência na população geral, independentemente da cultura, da geografia ou de época, é de 1%. Nos parentes de 1º grau de esquizofrênicos a incidência ultrapassa os 15% e no caso dos gêmeos monozigóticos vai além de 50%. Estes dados comprovam a importância da genética e também dos fatores ambientais na gênese da doença e, por dedução, nos comportamentos.
A experiência pode produzir alterações duradouras nas conexões neurais através de modificações da expressão dos genes e, por conseguinte, nos padrões de comportamento. Todo processo mental é biológico e as alterações destes processos são, necessariamente, orgânicas.
Existem evidências de que a predisposição para as doenças mentais é herdada em maior ou menor escala. Um DNA anormal pode emitir ordens para uma transcrição de um RNA anormal, resultando na síntese de proteínas anormais e toda a cascata de eventos pertinente a isto, como seleções, migração e conexões neuronais anômalas. No entanto, para que haja a eclosão da doença, é mandatório que um fator estressor ambiental suficientemente significativo venha desencadear a morbidade. Ou seja, um equipamento genético forte resite aos estressores mais poderosos, enquanto um genoma mais debilitado torna o indivíduo suscetível à doença mesmo com estressores fracos.
Estudos recentes vêm demonstrando fartamente que a principal modificação induzida pelo aprendizado é a formação de novas sinapses. A capacidade plástica dos neurônios faz com que, em condições favoráveis, possam fazer cerca de 1000 conexões em média cada um, perfazendo um total de 100 trilhões de conexões no sistema nervoso central. Estas sinapses são feitas e desfeitas dinâmicamente, conforme a demanda. Determinadas situações vitais podem abrir ou fechar circuitos neurais propiciando memórias implícitas ou explícitas.
Cada indivíduo se desenvolve num ambiente peculiar, exposto a diversas combinações de estímulos externos e internos e, embora mantendo as características básicas pertinentes à espécie, cada cérebro é singular e único. O patrimônio genético, somado às influências ambientais resulta na individualidade inimitável de cada ser humano.
A eficácia das psicoterapias repousa em sua capacidade de produzir, atuando nas rotas neuronais provenientes do córtex pré-frontal, alterações na expressão gênica, proporcionando modificações funcionais e mesmo estruturais no SNC, o que significa que não atuam num nível apenas abstrato nem sejam isentas de riscos. Da mesma forma, os tratamentos farmacológicos, atuando nas rotas neuronais provenientes da rafe, locus coeruleus, etc., induzem modificações na expressão genética, não sendo meros estimuladores ou inibidores do SNC. O ideal é que a farmacoterapia e a psicoterapia possam ser complementares e sinérgicas.

Marcos Gebara

Neuroimagem

Desde seu surgimento, na década de 80, quando as técnicas de neuroimagem permitiram uma visualização mais acurada do encéfalo, os psiquiatras, associados aos neurorradiologistas vêm tentando estabelecer padrões que subsidiem o diagnóstico e o acompanhamento da evolução e do tratamento das doenças mentais. Inicialmente, a Tomografia Computadorizada do Crânio não trouxe um grande auxílio no intuito supramencionado. Na década de 90, começaram a surgir métodos mais sofisticados.
A Ressonância Magnética Estrutural, a princípio com aparelhos de baixa capacidade, já revelava alguns dados que, embora não patognomônicos, mostravam-se extremamente freqüentes nestas entidades nosológicas. Podemos citar o aumento ventricular, o alargamento de sulcos, o “cavum” do septo pelúcido e a atrofia hipocampal e amigdaliana como os mais encontradiços.
Anos mais tarde, com o advento das tecnologias funcionais, acrescentaram-se mais elementos úteis para o melhor entendimento das doenças. A Tomografia por Emissão de Fóton Único (SPECT) permite, através do tracejamento de contraste radioativo, estudar com detalhes e em vários cortes o fluxo sanguíneo cerebral, obtendo também informações indiretas a respeito do metabolismo. Na maioria dos transtornos mentais é possível observar áreas de hipofluxo, principalmente frontotemporais. A Tomografia por emissão de Pósitrons (PET) é ainda mais sensível, possibilitando o estudo do metabolismo, captando o consumo de glicose marcada radioativamente e, traçando radiofármacos, expõe as propriedades e funções dos receptores de diversos neurotransmissores envolvidos nos referidos transtornos. No final da década, a engenharia médica produziu aparelhos de Ressonância Magnética com capacidade superior a 1.5 Tesla, o que permitiu aos pesquisadores, através de uma técnica não invasiva, pela simples captação do retorno do sinal emitido, criar os Mapas de Perfusão sanguínea que analisa a chegada dos nutrientes e do oxigênio nas diversas regiões do cérebro e a Espectroscopia de Prótons, que consiste num verdadeiro “mapeamento químico”, utilizando tecnologia de voxel único que estuda pequenas áreas específicas e multivoxel, que abrange áreas mais extensas na percepção da presença de substâncias marcadoras do funcionamento neuronal. Alterações na relação entre o N-Acetil-Aspartato e a Creatina (NAA-CR), entre a Colina e a Creatina (CO/CR), Mioinositol e Creatina (MI/CR), no Glutamato (GLX) em diversas regiões, como a área anterior do giro do cíngulo, lobos frontais, área posterior do giro do cíngulo, áreas hipocampais e amigdalianas, núcleos da base, córtex pré-frontal e outras já vêm se estabelecendo como características de várias doenças. Adveio em somatório a Ressonância Magnética Funcional de Ativação, que estuda a atividade de determinadas regiões do cérebro, capturando a aceleração metabólica no momento da função, seja motora, seja sensitiva, ou mesmo mental. A partir daí, abriu-se um universo infindável de linhas de pesquisa, aumentando sobremaneira a compreensão da intrincada complexidade que cerca o funcionamento cerebral.
Hoje em dia já é possível, embora não taxativamente, utilizar a Neuroimagem para o diagnóstico e acompanhamento da evolução dos transtornos, e ainda a avaliação de resultados dos tratamentos estabelecidos. Além disso, estes métodos vêm se consolidando como ferramentas indispensáveis para as pesquisas em Neurociências.
Os inúmeros trabalhos já existentes despertam o interesse daqueles que vislumbram na Neuroimagem um poderoso método de exame complementar em Psiquiatria, descortinando a imensa vastidão do campo de pesquisa a ser esquadrinhado.

Marcos Gebara